下面是小编为大家整理的抗抑郁药Agomelatine（全文完整）,供大家参考。
·新药介绍 · 2009年第33卷 第4期 第 180 页 药学进履 抗 抑郁药 A gomelatine [ 关键词] agomelatine；抗抑郁药；褪黑素激动剂；5．HT2。拮 抗剂 [ 中图分类号] R 971．43 昼夜生理节律模式的破坏已被认为是抑郁症病 理生理学中的病原学因素之一 ，而这种 内在节律 的 紊乱正是情绪异常变化 的特征 ，因此该类节律损伤 的正常化已被认定为抗抑郁症药疗效的新指标 。
褪黑素是一种 内源性神经激素 ，仅在夜晚由松 果体的垂体前叶分泌产生，并作用于集中存在于下 丘脑视交叉上核( SCN) 的褪黑素受体，参与调解哺 乳动物的昼夜生理节律，是众所周知的体内时间守 护者 ，校正着受外部昼夜循环调节 的生物钟。然而 ， 由于褪黑素在体内具高分解代谢率而致其半衰期较 短及对其位于 SCN 中的受体的选择性较差，导致其 用于昼夜生理节律紊乱性疾病的治疗受到限制。因 此，为克服褪黑素的这些缺陷，研究人员设计了一系 列褪黑素类似物。分子模型研究表明褪黑素的吲哚 环为其分解代谢失活的结构位点，故吲哚环成为电 子等排修饰 的理想部位。由 Servier 公司开发的 agomelatine( S-20098，Valdoxan@) 即为褪黑素的萘生 物( 电子) 等排体类似物，其以萘核取代了吲哚环， 使其较褪黑素更具代谢稳定性。Agomelatine是一个 下丘脑褪黑素受体 的选择性 及特异性激动剂 ，同时 又兼有弱 的 5-HT 受体竞争性拮抗活性 ，显现出一 种 MASSA( 褪黑素激动剂和选择性 5-HT 拮抗剂) 的 新型药理学特性。它可模拟褪黑素的作用，又具有 独特的作用方式，是治疗生理节律紊乱性疾病( 如 睡眠障碍／抑郁症) 的极具前途的候选药物。
三环类抗抑郁药虽然可有效治疗中至重度抑郁 症，但普遍存在耐受性问题，不适合大多数患者使 用。而新一类选择性 5-HT 再摄取抑制剂( SSRIs) 较三环类药物具有更好的耐受性，已成为使用最广 泛的抗抑郁药物，然而该类药物又具有特异性副作 用，尤其是影响性功能，故其依从性降低，且有证据 表明，SSRIs 对轻至中度抑郁症有效，而对极重度抑 郁症的疗效欠佳。Agomelatine则对所有类型的抑 180 2 009 ， Vo L 33 ，N o．4 P rogress P harmac eutic al S cien ces 郁症均有效，且副作用少。最近的一项随机、对照临 床试验表明，本品 25 mg·d 用 于治疗重度抑 郁症 和双相情感障碍患者的疗效与 SSRI 帕罗西汀相近， 且本品比传统抗抑郁药物具有更好的耐受性。研究 显示 ，本品用 于重度抑郁症尤为有效 ，帕罗西汀则不 然；本品还可有效治疗抑郁症的焦虑症状。
本 品化学结构式 ：
0 U N ／ ＼ CH H CA S ：138 112 -76 -2 药理作用 SCN 中存在两种不同的褪黑素受 体，分别为高亲和性 ML 受体和低亲和性 ML2受体， ML 受体又可进一步分为MT 和 MT：亚型，两亚型均 属于G一蛋白偶联受体家族，由其对腺苷酸环化酶的 抑制作用所介导，分别发挥褪黑素的昼夜生理节律 功效和视黄醛功效。体外试验显示，随着昼夜循环，
SCN 神经元在放电活动中 自身表现出生理节律。
若干体内和体外研究表明，agomelatine能特异性及 选择性地与 MT 和 MT2结合；在 SCN 中，褪黑素选 择性地与这些受体结合后可下调 MT，受体密度，而 本品也有类似作用。这进一步支持其对 MT】受体具 有完全激动剂作用的论断。
褪黑素还 能减少下丘脑 SCN 细胞放 电。评价 本品对光敏性 SCN 细胞放 电频率影响的体 内试验 显示，给雄性叙利亚仓鼠腹腔注射本品，能剂量依赖 性地减少其 SCN 放 电，褪黑素也有类似作用 ，两者 的 ED5o分别为 0．91 和 1．15 mg· 一，且起效 时间 相当，但本品治疗组仓 鼠恢复的时间明显更长，提示 本品的作用持续时问更长。体内和体外试验均显 示，本品的长期治疗并不会改变 SCN 神经元对其的 敏感性。
近期的一系列受体结合试验结果进一步支持本 品还具有第2 种作用方式的观点。用中国仓鼠卵巢 ( CHO)细胞进行的体外受体结合试验分析表明，本 品对5．HT2 受体亚型具有拮抗活性，其 pK 和 PKb 分别为6．2 和 5．9，且可竞争性取代 5一HT 与 5-HT：c 受体结合，从而发挥拮抗作用；本品也对5一H 受体 具有拮抗活性( pKi 和pKb 分别为6．5 和 6．6) 以及
2009 ， V o1．33 ，N o．4 18 1 P rog ress P har ma ceu~cal Sciences 药学建展 对 5．HT 受体表现出低亲和性(pKi < 6) ；不过 ，本 品仅在高于激活褪黑素受体所需正常剂量下才具与 5一羟色胺能结合活性。可见，本品是通过与下丘脑 M 和 M：受体结合以及阻断 5-HT2 受体而发挥其药 理作用，为一种具独特药理学性质的 MASSA 。
有证据表明，本品不同作用机制的发挥可能取 决于其给药时间，即夜晚给药可发挥其对褪黑素受 体的作用，而早晨给药则发挥 5-HT 拮抗剂作用 ；此 外，只有本品早晨给药而非夜晚给药所产生的活性 能被褪黑素受体拮抗剂 S-22153 阻断。
一项在 Wistar 大 鼠和 Swiss 小 鼠中进行 的强迫 游泳试验考察了本品的抗抑郁疗效，结果发现，本品 急性或重复性给药 ( 2、lO和 50 mg· kg ) 可产生抗 抑郁效应，即各剂量组动物的游泳时间显著减少；且 本品的疗效与丙咪嗪和氟西汀相 当，但褪黑 素则无 此疗效。然而，值得注意的是，另一项独立试验显 示 ，本品在动物强迫性游泳试验中并无抗抑郁作用。
临床研究 因 Agomelatine 的临床前试验获得 的阳性结果 ，鼓励研究 者在重度抑郁症 患者 中进行 了一项小规模 的剂量探 索性双盲随机临床试验 ，给 28 名病情相 同的住 院病人 分别服用本 品 5 或 100 mg·d一，持续 28 —56 天。结果，所有剂量组均 显现出抗抑郁作用，5 mg· d 剂量组患者的疗效与 100 mg· d 剂 量组 相 当；各剂 量组耐受性 相当 ，但 100 mg·d 剂量组的严重不 良反应发生率较高。可 见，本品是治疗重度抑郁症住院患者的有效抗抑郁 药物，其 5 mg·d 剂量的耐受性较100 mg·d 剂量 更好，故 5 mg·d 成为以后本品临床试验的一个更 合适的侯选剂量。
一个 由法 国、比利时和英 国研究人员组成 的跨 国研究团队对 711 名以 DSM—IV 标准诊断为严重抑 郁症( 凡= 698 ) 和双向情感 障碍( = 13) 的 l8 85 岁患者进行的一项随机、双盲、安慰剂对照临床 试验表明，本品用于治疗抑郁症的疗效与传统抗抑 郁药帕罗西汀相当。其问，所有受试者先经历 1 周 的安慰剂导入期，对安慰剂有疗效反应的受试者则 被排除进人下一步试验，其余受试者再于晚问随机 服用本品 1、5 或 25 mg·d 或帕罗西汀 20 mg·d 或安慰剂，持续 8 周；采用含 l7 项指标的 Hamilton 抑郁症量表(HAM—D) 、Montgomery—Asberg抑郁症量 表和临床综合印象一疾病严重度量表评价抗抑郁疗 ·新药介绍 · 2009年第33卷 第4期 第 181 页 效 ，并依据 Hamilton 焦虑量表考评抗抑郁症的焦虑 症状。结果，疗效分析表明，在改善抑郁症评分方 面，本品25 mg· d 与帕罗西汀的疗效相当。个体 评分分析显示 ，本品25 mg·d 剂量 组受试者 的所 有抑郁症状均较安慰剂组显著改善( P < 0．05) ；本 品组起效时间较帕罗西汀组明显缩短 ( 2vs4 周 ，P < O．o5) ；本品组疗效具剂量依赖性，但本品 1 和 5 mg ·d 剂量组患者的抑郁症评分或疗效率并未较安慰 剂组有明显改善；本品的耐受性较帕罗西汀更好，本 品所有剂量组的不良反应发生率与安慰剂组相当， 然而帕罗西汀组的不良反应发生率高于安慰剂组和 本品 25 mg · d 剂量 组 ( 分别 为 66％、55％ 及 5l ％) ，且受 试者 的不 良反应 大 多 为轻 至 中度 (85％) ，最常见的不 良反应是 胃肠道反应，各组因 不良反应而退出治疗的病例相当。评价本品对抑郁 症焦虑症状的疗效的二次分析显示，本品同时具有 抗焦虑作用，其 25 mg·d 剂量组受试者的Hamilton 焦虑量表( HAILS) 评分较安慰剂组明显降低，帕罗 西汀也具有相似的作用 。另一项评价本品对严重抑 郁症患者( HAM—D 评分大于25) 的疗效的二次分析 表明，与安慰剂比较，本品对该类患者的疗效优于帕 罗西汀，提示本品可专用于那些难治或重度抑郁症 患者。综合分析显示，本品 25 mg· d 剂量组的缓 解率(30％)较安慰剂组(15％) 明显提高，但与帕罗 西汀组相当。研究者们认为，此高缓解率表明了本 品用于治疗抑郁症患者的长期有效性 。
另一项涉及 192 名严重抑郁症患者、旨在考察 本品突然停用后症状的多中心、双盲、随机临床试验 中，受试者 在接 受本 品 ( 25 nag · d ) 或 帕罗 西 汀 (20 mg·d ) 治疗 12 周后病情得以持续缓解，随后 再分别随机改服安慰剂或继续服用抗抑郁药治疗 2 周。结果，第 1周，与继续服用本品的受试者比较， 由本品改用安慰剂的受试者其停药后症状发生率并 未提高，而与继续服用帕罗西汀的受试者比较 ，由帕 罗西汀改用安慰剂的受试者其停药后症状发生率则 明显提高 。
最近 ，Servier 公 司已收到欧盟人用 医药产 品委 员会 ( CHMP) 对 agomelatine( 25 mg·d ) 用 于成 人 重度抑郁症治疗的肯定性批件。该机构声称，该产 品具优于其他抗抑郁药的安全性，它不会导致临床 相关性体重增加，具有较低的致性功能障碍和胃肠
·新药介绍 · 2009年第33卷 第4期 第 182 页 药学进展 道反应发生率，且停药后不会出现症状反弹。
( 王姗 编译，范鸣 审校) 人 源化抗 HE 单 克隆抗体 P er tuzu m ab [ 关键词] pertuzumab；人源化抗 HER2 单克隆抗体；抗肿瘤 活性 [ 中图分类号] R 979．1 人表皮生长因子受体 2( HER2) 为受体酪氨酸 激酶家族成员 ，是多种肿瘤细胞 的重要生长调节因 子，其过度表达对肿瘤的发生和恶性转化有促进作 用，而 HER2 单体无活性，必须经配体结合后与自身 或 HER 家族其他成员形成二聚体才能被激活。因 此，HER2 已成为肿瘤治疗研究 中的一个潜在有效 的靶标。目前临床上开发使用的HER2 特异性靶向 药物主要有两类 ，即人源化抗体和小分子酪氨酸激 酶抑制剂。由 Genentech 公司与罗 氏公 司联合开发 的 pertuzumab 即为一种人源化单克隆抗体、用作 治 疗肿瘤的 HER2 异二聚化抑制剂 ，也是 目前第一个 新型 HER2 靶向治疗药物 ，它不 同于另一种 已上市 用于某些特殊乳腺癌的标准治疗 的人源化 HE R2 靶 向抗 体 trastuzumab ( Herceptin ) ，后 者 仅 对 具 有 HER2 高表达 的肿瘤有效 ( HER2 的过表达往往因 HER2 基 因扩增所 致 ) ，而 pertuzumab 结合于某 一 HER2 表位，与 trastuzumab 所结合的受体部位不同， 能抑制配体激活的受体异二聚化 ，因此可能对低 、中 或高表达 HER2 的肿瘤均有效，从而扩大 了患者 的 适用范 围。
Pertuzumab 经由鼠类 2CA 抗体的人源化修饰而 获得。该 2C4 抗体本 身是通过一种稳定转染 而表 达人 HER2 的 NIH／3T3 细 胞 系产 生，可 结 合 于 HER2 胞外区 ，并与 HER2 的二聚化区( 区域 Ⅱ) 结 合，从而阻断 HER2 的激活，但它不与 HER1 结合。
在体外试验中，该 2C4 抗体对乳腺癌和卵巢癌细胞 系表现出明显的生长抑制活性。然而，鼠类抗体由 于会产生人抗鼠抗体( HAMA )反应，使其临床活性 受到限制，故需使用共有构架序列组成 L 和 H 链， 即 VLk I 和 VH 111，对 其 进 行 人 源 化 修 饰。
Pertuzumab就是基于人 IgG 结构的人源化抗体，由 2 条重链 ( 含 440 个残基) 和 2 条轻链 ( 含 214 个残 182 2009 ， V o／．33 ， N o．4 P rog ress in P ha rma ceutica l S c ie nc es 基)组成，其商品化生产产自中国仓鼠卵巢( CHO) 细胞，并经色谱纯化。采用 x 射线晶体衍射法对与 pertuzumab 结合的 HER2 胞外区进行的结构分析显 示 ，本品结合部位靠近 HER2 区域 Ⅱ的中心 ，在空间 上阻断了受体二聚化和细胞信号转导所必需的结合 区；但本品不能阻断 HER2一HER3 二聚体的形成 ，所 以 HER2 结合区域Ⅳ很可能并不参与二聚化激活过 程。临床前模型试验和若干临床研究均显示，本品 具有广谱抗肿瘤活性。目前，正在对本品与 tmstu． zumab 联用治疗乳腺癌以及与选定的细胞毒药物联 用治疗卵巢癌和肺癌进行临床评估。
本品 CAS：380610-27-5 药理作用 体外和体内试验显示，pertuzumab 可高效抑制 heregulin 诱导的 HER3一HER2 信号转 导，从而抑制乳腺癌和前列腺癌细胞系的生长，且癌 细胞生长抑 制还 与 Akt 和 ERK ( 胞外 信号调 节激 酶)信号传导减弱相关；在 HER2 低表达的细胞系 中，本 品 可 较 trastuzumab 明 显 更 有 效 地 抑 制 heregulin所致 HER3一HER2 信号通路的激活；在乳腺 癌细胞系中，本品能几乎完全阻抑 heregulin 诱导的 HER3一p85 与磷酸肌醇 3 激酶 ( PI3K ) 的联 系以及 Akt 和 ERK1 ／2 的激活，而 trastuzumab 对此仅有部 分阻抑作用 ；本 品也可抑制 由表皮生长因子 ( EGF) 和转化生长 因子一Ot( TGF～0【) 激活 的 HER1一HER2 信 号转导；本品对卵巢癌、肺癌和结肠癌等模型也具有 生长抑制作用；在乳腺癌和卵巢癌细胞系中，本品可 逆转生长因子( 如 heregulin 或 TGF-d ) 刺激的细胞 增殖，不过也有某些细胞系对本品无反应。因此 ，由 作用机制可见 ，本 品对那些 由配体诱导产生 HER2 异二聚体而刺激增殖 的细胞系尤为有效。
已有研究表明，本品与其他 HE R 抑制剂联用可 因作用机制的互补而能更完全地阻断 HER 信号转 导 ，从而更有效地抑制肿瘤细胞的生长 ；这种联用可 增强对 HER2 与 HER1 和 HER3 二聚化的破坏，同 时降低总的和磷酸化的 HER2 蛋白水平。在 HER2 过度表达的 BT一474 乳腺癌细胞系中进行 的体外试 验显示 ，本品和 trastuzumab 联用可发挥 协同作用 ， 促进癌细胞凋亡。对 trastuzumab治疗无效的 HER2 阳性 Calu-3 非小细胞肺癌异体移植模型施行本品 与 trastuzumab( 作为二线治疗药) 联用治疗的实验 显示 ，此 联 用 疗 法 较 HER1 抑 制 剂 erlotinib 或
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